Kombinatorische Chemie

  Seit den Zeiten von Justus Liebig ist der Organische Chemiker darauf trainiert, jede seiner Verbindungen einzeln zu synthetisieren und zum Teil mit enormem Aufwand zu reinigen und zu charakterisieren. Als Antwort auf eine exponentiell wachsende Nachfrage an Prüfsubstanzen für das Hochdurchsatz-Screening (HTS) in der pharmazeutischen Forschung hat sich die Kombinatorische Chemie in den vergangenen fünfzehn Jahren als eine neue Technologie etabliert. Diese erlaubt die gleichzeitige Synthese einer Vielzahl an Verbindungen entweder als Einzelsubstanzen oder als Mischungen. Die Idee hierbei ist, dass sich ein Testsystem selbst ein aktives Molekül aus einer Mischung von Verbindungen heraussucht, ganz analog zur Funktionsweise unseres Immunsystems.

  Die kombinatorische Chemie hat mit ihrer konzeptionell völlig unterschiedlichen Vorgehensweise nicht nur die pharmazeutische und agrochemische Forschung grundlegend verändert, sondern erlaubt auch neuartige Problemlösungen im Bereich der Katalyseforschung und der Supramolekularen Chemie ("Molekulare Erkennung").

  Die Grundlage der Kombinatorischen Chemie ist die Festphasensynthese, bei der ein Ausgangsmaterial über einen Linker an ein im Reaktionsmedium unlösliches Harz geknüpft wird. An diesem Trägerharz wird dann die gesamte Synthese durchgeführt. Der große Vorteile der Festphasensynthese gegenüber der Lösungssynthese sind: Einfache Aufarbeitung durch Filtration, Reaktanden- bzw. Reagenzienüberschüsse und Automatisierbarkeit.

  In unserer Arbeitsgruppe etablieren wir zur Zeit eine kleinere Kombinatorik Einheit mit einem automatischen Synthesizer (Chemspeed) und einem manuellen Parallelsynthesesystem (FlexChem). Darüberhinaus setzen wir im Zusammenhang mir unseren Arbeiten auf dem Gebiet der Molekularen Erkennung die "Split and Combine" - Strategie zur Synthese sehr großer Mischungsbibliotheken ein. Die „Split and Combine“ Strategie stellt eine effiziente Methode dar, an der festen Phase mit wenigen Schritten große, diverse Mischungsbibliotheken herzustellen. Der große Vorteil dieser Methode liegt darin, dass äquivalente Mischungen erzeugt werden, dergestalt, dass sich auf jedem Bead nur eine charakteristische Verbindung befindet.

  Aufgrund der geringen Mengen an Substanz, die je nach Beladung des Beads im pmol-Bereich liegen können, stellt die Analytik von „Split and Combine“ – Libraries eine echte Herausforderung dar. Selbst die Empfindlichkeit standardmäßiger massenspektroskopischer Verfahren reicht in der Regel für eine Analytik nicht aus. Ein Ausweg aus diesem Problem stellen chemische Codes bzw. Tags dar, die mit weitaus höherer Empfindlichkeit nachgewiesen können, als übliche organische Verbindungen. Anstelle der organischen Verbindung wird der Code analysiert und auf die eigentliche organische Verbindung auf dem Bead dann indirekt zurückgeschlossen.

  Als Alternative zu den aufwendigen chemischen Codierungsverfahren entwickeln wir spezielle Linkersysteme die die massenspektrometrische Empfindlichkeit deutlich steigern und die Charakterisierung einzelner Beads erlauben.

Literatur:
Kombinatorische Synthese, K. Frobel, T. Krämer, Chemie in unserer Zeit 1996, 30, 270-285.
Kombinatorische Methoden in Chemie und Biologie, A.G. Beck-Sickinger, Spektrum-Verlag 1999.